Группа российских ученых описала уникальный случай пациентки с онкогематологическим диагнозом, у которой не было антител и которая болела ковидом 318 дней. За это время вирус в ее организме сильно изменился.
О том, насколько это опасно и как вообще рак взаимодействует с ковидом «Правмиру» рассказала инициатор этой работы, врач-инфекционист из Санкт-Петербурга Оксана Станевич.
Один длинный или три коротких?
— 318 дней непрерывного ковида — это же абсолютный мировой рекорд, такого вроде бы нигде зафиксировано не было?
— На сегодня это наиболее длительный случай, но ПЦР-тест у нашей пациентки был положительным не все время. Он был положительным, когда она впервые заболела, в апреле, затем в августе и в сентябре, когда у нее была клиническая картина пневмонии COVID-19.
Далее с сентября по январь было затишье, а 9 января после трансплантации костного мозга, у нее поднялась температура, и ПЦР вновь стал положительным, и оставался таковым вплоть до 1 марта.
Поскольку перед трансплантацией проводилось кондиционирование, когда иммунные клетки фактически уничтожаются, у вируса были условия для реактивации.
Как мы видим, между этими тремя эпизодами у нее были просветы. Вирус явно находился где-то в организме, не выделяясь через носоглотку, или каким-либо иным путем.
— Давайте сразу уточним: это не то, что называется лонг-ковидом?
— Нет, совсем нет. Надо различать длительное вирусовыделение и длительный постковидный синдром.
Наша пациентка выделяла жизнеспособный вирус, который был заразен и который в течение этого периода три раза вызвал у нее симптомное заболевание с пневмонией, нарушением дыхательной функции, лихорадкой.
Это был самый настоящий ковид средней степени тяжести. А лонг-ковид — это последствия перенесенной коронавирусной инфекции, а не болезнь в активной форме, при этом ПЦР — отрицательный.
— Откуда вы знаете, что она продолжала болеть, а не заболевала по новой?
— Хороший вопрос. В июне 2020 года, после того, как в зарубежных изданиях появилась информация, что SARS-CoV-2 способен задерживаться у некоторых категорий пациентов дольше, чем обычно.
Мы решили таких пациентов попробовать отследить и предположили, что это могут быть онкологические и онкогематологические больные.
В Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет, где я работаю врачом, приезжает на лечение много онкологических пациентов, к тому же.
Я держу связь еще с несколькими онкологическими стационарами, и это позволило мне брать много разных мазков от разных пациентов.
У пациентки, о которой идет речь в статье, мы взяли мазок одной из первых, в августе, поскольку она сообщила, что болеет во второй раз. Мы тоже думали, что это реинфекция, пока не нашли пациентку, от которой наша больная заразилась.
Она, увы, погибла. В архиве сохранились срезы ее легких, и нам со стекол удалось выделить и секвенировать вирус (это вообще-то чудо, что РНК не распалась в процессе заготовки срезов).
Выяснилось, что вирус, которым наша пациентка заразилась в апреле, — тот же самый, который выделялся у нее и в августе. Он только чуть-чуть отличался особенным набором мутаций.
Так стало понятно, что наша пациентка и есть тот самый «длительный хранитель» SARS-CoV-2.
В январе, когда она снова заболела и попала в красную зону, я регулярно брала у нее мазки. Они показали, что с января по март она снова выделяла тот же самый вирус.
Только с еще большим количеством мутаций. Словом, это была персистенция одного и того же вируса, а не третья инфекция после первой.
При чем тут норки?
— Все это похоже на детектив.
— Что вы, это еще не все! Почему мы вообще начали мазки раскручивать? Потому что образец, который мы забрали у нашей пациентки в августе, был одним из первых образцов в мире, в котором присутствовала комбинация из норковых мутаций.
Помните, скандал с норками? Весной 2020 года в Дании у норок обнаружили вирус с мутациями, позволяющими ему легче избегать человеческих антител.
Предположили, что от норки этот вирус может попасть к человеку, поэтому решили всех норок истребить. К счастью, этого не сделали, потому что оказалось, что мутации вирус приобрел при переходе SARS-CoV-2 от человека к норке и обратно.
То есть, вероятно, что это человек первоначально заразил норку, а уж потом она обратно заразила человека. По этой логике получалось, что нужно искать источник вирусов-мутантов среди людей. Слава Богу, это все остановили.
Тем не менее, наша пациентка была одной из первых в мире, у которых нашли несколько «норковых» мутаций. Мы выложили ее образец в GISAID, базу последовательностей геномов SARS-COV-2.
А дальше с заведующим Российским Консорциумом по секвенированию геномов коронавирусов Андреем Комиссаровым ночью связались из Америки, из Центра по контролю и профилактике заболеваний, и буквально сказали:
«Ребята, а вы в курсе, что у вас там в России есть пациентка с “норковыми” мутациями? Пожалуйста, соберите, по возможности, данные о течении ее инфекции».
— И с этого момента вы начали пристально следить?
— Да, начали у нее забирать образцы крови, секвенировать вирус, заносить информацию в архивы. Таких длительно болеющих у нас было еще несколько человек, но дельта-F-комбинация была обнаружена только у этой пациентки. Необходимо отметить, что к третьей реактивации вируса эти мутации пропали.
Это означало, что вирус подвержен обретению некоторых опасных мутаций, которые не зависят от того, контактировал ли человек, в частности, с норками (наша больная с ними не контактировала).
А полигоном, где SARS-CoV-2 обретает эти мутации, которые дают ему преимущество, становится организм иммуносупрессивного, ослабленного пациента.
Очень важно наконец обратить на это внимание, ведь таких пациентов немало.
«Горячая точка» вирусной эволюции
— Из-за ослабленного иммунитета в крови у пациентки почти не было антител. Почему же вирус в ее организме так активно мутировал, какую защиту он обходил?
— В данном случае он убегал не от гуморального (антительного), а от клеточного иммунитета. Есть две линии защиты.
Первоначально у нас срабатывает неспецифический иммунный ответ, когда клетки, которые называют натуральными киллерами, не особо прицеливаясь, атакуют зону с зараженными клетками.
А вот вторая линия защиты, которая в будущем станет долгосрочной, — это адаптивный иммунитет, он более специфичный и, более того, может сохраняться в виде «иммунитета памяти».
Чтобы стать таковым, ему сначала нужно с вирусом познакомиться. Поэтому, когда патоген попадает в организм человека, он прежде всего презентируется так называемым CD4 T-клеткам.
Те несут эту информацию в лимфоузлы и там в свою очередь презентуют ее B-клеткам, которые обучаются и начинают выработку антител, выходящих в кровоток.
Они либо помогут убить зараженную клетку, либо — если это специфические антитела к S-белку — нейтрализуют патоген еще до того, как он в эту клетку проник.
Однако некоторые B-клетки, которые получили от CD4 T-лимфоцитов информацию о патогене, не выходят в кровоток, а остаются в лимфоузлах, в селезенке, в лимфатических фолликулах кишечника.
При повторном столкновении с вирусом они «просыпаются», и начинают выработку вирус-нейтрализующих антител. Это и называется В-клеточным иммунитетом памяти.
— Откуда он в организме человека с низким иммунным статусом?
— Он есть, хотя и в значительно ослабленном виде из-за проведенной терапии. Существуют еще так называемые CD8 T-клетки.
Их тоже называют киллерами, только это не те натуральные киллеры, которые срабатывают в неспецифическом звене иммунитета, а более прицельные охотники за клетками, зараженными SARS-CoV-2.
И вот эти CD8 были представлены у нашей пациентки, несмотря на перенесенную химиотерапию и трансплантацию костного мозга. Их-то вирус и учился избегать.
Мы не знаем, как он вел бы себя, если бы у нее в крови все же были бы антитела. В таком случае он избегал бы и B-клеточного, и T-клеточного иммунитета, приобретая какие-то другие особенные мутации.
Интересно, что этот вирус, в принципе, способен избегать иммунного надзора.
— Разве не любой вирус так себя ведет?
— Такое характерно еще для некоторых вирусов — в частности, для ВИЧ и для вируса гепатита C. В результате они формируют такую устойчивую инфекцию, которая в случае ВИЧ дает в дальнейшем иммунодефицит, а в случае вируса гепатита C — цирроз и рак печени.
На самом деле, с точки зрения мутационной изменчивости, SARS-CoV-2 не такой шустрый, как ВИЧ или тот же грипп. Однако и этой скорости достаточно, чтобы организм некоторых пациентов стал «горячей точкой» вирусной эволюции.
Мы видим, что некоторые уязвимые группы пациентов способны надолго задерживать в себе вирус и создавать ему подходящие условия для адаптации.
Избегая иммунного надзора
— Эта пациентка кого-то заразила?
— К счастью, нет, хотя я даже не буду рассказывать подробности того, как она перемещалась и что происходило. Она могла ненароком подвергать риску заражения некоторых людей, но совершенно точно не по своей воле.
Эпидемиологический мониторинг длительных вирусовыделителей в России отсутствует, как и само такое понятие.
Поликлиники у нас работают таким образом, что уследить за этими людьми и соблюсти надлежащим образом карантинные меры пока невозможно.
Для начала, просто нет такого распоряжения свыше — следить за такими вот длительными вирусовыделителями.
— Мутации вируса в организме иммуносупрессивных больных создают угрозу для популяции в целом?
— Мы не знаем, какие именно мутации вирус будет обретать каждый раз, избегая иммунного надзора. Сейчас это были мутации против CD8 T-клеточного иммунитета, что менее значимо для здоровых людей.
Но на месте нашей пациентки вполне мог быть другой больной, в организме которого при определенных условиях мог бы происходить отбор на избегание гуморального иммунитета, что уже более опасно для популяции.
Вакцина не усиливает основное заболевание
— Если вирус учится обходить клеточный иммунитет, означает ли это, что политика повторной ревакцинации населения правильная?
— Нейтрализующие антитела, особенно если их много, в любом случае реагируют на инфекцию быстрее. Они свяжут большую часть вирусных частиц и не дадут им проникнуть в клетку.
Известно, что для SARS-CoV-1 и для MERS клеточный иммунитет сохраняется около десяти лет. Поэтому казалось, что, как только мы достигнем коллективного клеточного иммунитета, пандемия пойдет на спад.
На это все еще остается надежда, однако, если SARS-CoV-2 обучается избегать и Т-клеточного иммунитета, повторная вакцинация может быть правильной стратегией, однако, требуется время, чтобы это подтвердить.
Тем не менее, у здоровых людей при реинфекции, как правило, вторая болезнь слабее первой. Это означает, что T-клеточный иммунитет работает, даже когда антител мало или их нет вообще. Но как будут себя вести новые варианты SARS-CoV-2, не очень понятно.
— Можно ли вакцинировать раковых больных — или это усугубит основное заболевание?
— Это миф, что вакцина в случае SARS-CoV-2 усиливает течение болезни (так называемое вакцин-индуцированное или антитело-зависимое усиление инфекции), его уже сколько раз опровергли.
Ожидается, что это что врачи это наконец поймут, тем более, что именно они сейчас являются основным источником этого мифа.
Как людей с положительным ПЦР обрекают на смерть
— Как вы лечили свою пациентку? Плазмой переболевших?
— Первый раз, когда она заболела в августе и лежала в одной из городских больниц, ее лечили стандартными на тот момент способами: антибиотики, гидроксихлорохин, (который не имеет доказанной эффективности), дексаметазон. Видимо, благодаря дексаметазону она и выкарабкалась, хотя была в реанимации.
В январе, когда она снова заболела после трансплантации костного мозга, ожидалось, что ковид будет протекать тяжелее, поскольку иммунитет практически отсутствовал.
Тем не менее, три дозы антиковидной плазмы и небольшие дозы дексаметазона, помогли. Была лишь небольшого объема пневмония и слабовыраженная дыхательная недостаточность.
А почему вы не спрашиваете, как она получала терапию от основного заболевания?
— Действительно, у нас с ковидом нельзя лечиться от онкологии, а при онкологии нельзя вакцинироваться от ковида. Это замкнутый круг, как из него удалось выскочить?
— То, что она получила за эти 318 дней химиотерапию и трансплантацию костного мозга, — почти невероятное стечение обстоятельств.
Она всякий раз сдавала мазки перед тем, как лечь в онкологический стационар, и всякий раз это были периоды просветов, когда ПЦР был отрицательным. Благодаря этому она прошла все этапы терапии и сейчас находится в ремиссии по основному заболеванию.
У меня была другая пациентка с лимфомой, которая выделяла вирус шесть месяцев без перерыва и ей терапию не проводили. Когда она, наконец, получила отрицательный мазок из носа и ее стали лечить от опухоли, моментально случившаяся реактивация вируса привела к тяжелому ковиду и смерти.
— Кто вообще сказал, что, если у человека положительный ПЦР, его нельзя лечить от основного заболевания?
— К сожалению, это решение приняли в самом начале пандемии, чтобы оградить от инфекции остальных пациентов в онкологических отделениях. К тому же ясно было, что на фоне иммуносупрессии у некоторых больных ковид будет протекать тяжелее.
Но, как мы видим, при некоторых обстоятельствах таким пациентам можно проводить не только химиотерапию, но и трансплантацию костного мозга. Просто нужно прописать четкие показания для этого.
Мы с Еленой Грачевой из фонда AdVita уже который месяц добиваемся понимания от системы городского здравоохранения о том, что SARS-CoV-2 — не основание для того, чтобы не лечить людей с онкологическими и онкогематологическими диагнозами.
Они имеют право на курацию основного заболевания, даже если это будут сокращенные дозы химиотерапии или просто поддерживающая терапия до окончания вирусовыделения.
Кроме того, им может понадобиться оперативное вмешательство или регулярное переливание компонентов крови, для всего этого на регулярной основе просто нет инфраструктуры.
— В сущности, людей обрекают на смерть не из-за ковида, а с ковидом.
— То же самое происходит и с пациентами, завершающими свой жизненный путь. Об этом рассказывает Екатерина Овсянникова из фонда «Вера».
Пациенты нуждаются в специальном сопровождении, но не могут его получить по той причине, что длительно «плюсуют».
Это не только онкологические, гематологические, ревматические пациенты, но и люди с тяжелыми сердечно-сосудистыми заболеваниями, заболеваниями центральной нервной системы — при них тоже иногда наблюдается длительное вирусовыделение.
Они не могут лечь в хоспис, часто до них не доезжают даже выездные патронажные службы, поскольку они должны быть правильно укомплектованы СИЗ.
Раз выезд осуществляется к ПЦР+ пациенту. Не говоря уже о том, что таких выездных бригад очень мало. Это огромная проблема.